Tras sobrevivir por poco a la batalla contra los Rathalos en la primera película, la Capitana Artemis (Milla Jovovich) queda varada en el mundo de Monster Hunter. Con sus nuevos aliados —el Cazador (Tony Jaa), el Almirante (Ron Perlman) y un creciente equipo de guerreros—, Artemis comienza a comprender el profundo equilibrio entre los monstruos y el medio ambiente. Pero la paz dura poco. Fuerzas ancestrales comienzan a agitarse a medida que se reabren las brechas entre la Tierra y el mundo de Monster Hunter, esta vez desatando algo mucho peor: Dragones Ancianos, criaturas colosales y divinas capaces de transformar ecosistemas enteros.

El peor de ellos, Fatalis, un legendario dragón negro apocalíptico, despierta y amenaza con fusionar permanentemente ambos mundos. A medida que los monstruos comienzan a aparecer en la Tierra en mayor número, los gobiernos se preparan para la guerra, sin darse cuenta de que la fuerza bruta solo empeorará las cosas. Artemis y su equipo deben viajar a través de continentes, desde desiertos abrasadores hasta tundras heladas, para reunir artefactos raros, unir enemigos antiguos y descubrir los secretos perdidos del Gremio: una antigua orden que juró prevenir amenazas que podrían acabar con el mundo.